近日，中國科學(xué)院生物物理研究所陳暢研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國藥科大學(xué)黃張健教授團(tuán)隊(duì)，在國際學(xué)術(shù)期刊 Redox Biology 發(fā)表最新研究成果，揭示了一種此前未知的分子機(jī)制——鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IIα（CaMKIIα）的S-亞硝基化修飾在學(xué)習(xí)與記憶過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并提出了全新的治療策略。

研究顯示，在野生型小鼠中，經(jīng)歷學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)會顯著提升海馬區(qū)CaMKIIα的S-亞硝基化水平。而在無法發(fā)生該修飾的突變小鼠中，行為學(xué)實(shí)驗(yàn)一致顯示出明顯的學(xué)習(xí)和記憶障礙，證明了這一分子修飾對認(rèn)知功能的決定性意義。

進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，失去CaMKIIα S-亞硝基化會導(dǎo)致突觸處于靜息狀態(tài)時(shí)異常增強(qiáng)的囊泡釋放，而在學(xué)習(xí)任務(wù)需要時(shí)，突觸反而表現(xiàn)出信號傳遞能力下降，最終阻礙記憶形成。這為理解年齡相關(guān)的記憶衰退提供了新的切入點(diǎn)。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)基于陳暢研究員提出的“精準(zhǔn)紅氧”理念和“5R”抗氧化藥物研發(fā)原則，設(shè)計(jì)了一種全新的干預(yù)手段。他們提出“分子膠”策略，即利用小分子將目標(biāo)蛋白與一氧化氮合酶（NOS）精準(zhǔn)靠近，使其產(chǎn)生的NO能夠選擇性地修飾目標(biāo)蛋白。由此，團(tuán)隊(duì)合成了首個(gè)S-亞硝基化靶向嵌合體（SNOTAC）。

SNOTAC能夠特異性地招募神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）靠近CaMKIIα，從而精準(zhǔn)提升其S-亞硝基化水平。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，通過鼻腔給藥，SNOTAC成功恢復(fù)了因GSNOR過度表達(dá)而導(dǎo)致的記憶損傷。

這是首次證明CaMKIIα的S-亞硝基化是獨(dú)立于傳統(tǒng)磷酸化通路的關(guān)鍵調(diào)控方式，并首次提出“異常突觸囊泡釋放”作為驅(qū)動認(rèn)知障礙的新機(jī)制。研究不僅深化了對學(xué)習(xí)記憶分子基礎(chǔ)的理解，也為研發(fā)新型記憶障礙干預(yù)藥物提供了可行路徑。

該成果展示了精準(zhǔn)紅氧調(diào)控在神經(jīng)科學(xué)和藥物開發(fā)中的巨大潛力，為未來治療阿爾茨海默病等認(rèn)知障礙性疾病開辟了新的方向。

參考文獻(xiàn)：Boyu Chu et al, S-nitros(yl)ation of CaMKIIα and its precision redox regulation by SNOTAC plays a critical role in learning and memory,?Redox Biology?(2025).?DOI: 10.1016/j.redox.2025.103784

編輯：王洪

排版：李麗