細胞內(nèi)部運作復(fù)雜，其中一些關(guān)鍵分子機制至今尚未完全明晰，但它們往往隱藏著解答疾病成因的線索。近期發(fā)表在《Nature》上的一項研究，為一種罕見的骨骼疾病——Catel–Manzke綜合征，找到了可能的分子機制。

Catel–Manzke綜合征是一種罕見遺傳病，患者常出現(xiàn)骨骼縮短、心臟缺陷、腭裂以及手指畸形。研究團隊發(fā)現(xiàn)，該疾病可能與一種名為 dTDP-D-glucose 4,6-dehydratase (TGDS) 的酶功能失活有關(guān)。

此前研究顯示，TGDS在結(jié)構(gòu)上與細菌中參與細胞壁合成的糖代謝酶相似，但在哺乳動物中的具體作用一直不清楚。科學家注意到，TGDS與另一種酶 UDP-xylose synthase (UXS1) 存在關(guān)聯(lián)。UXS1可合成UDP-木糖，這是合成糖胺聚糖（GAGs）所必需的底物，而GAGs在骨骼發(fā)育中起關(guān)鍵作用。

通過體外人類細胞實驗和小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)：

• TGDS正常情況下會生成UDP-4-keto-6-deoxyglucose，這種分子能充當“酶救援代謝物”，幫助恢復(fù)功能性失活的UXS1。

• 當TGDS缺失或失活時，細胞內(nèi)UDP-木糖水平下降，導(dǎo)致GAG合成受阻，從而影響骨骼發(fā)育。

• 小鼠實驗也驗證了這一點，攜帶TGDS突變的小鼠表現(xiàn)出類似Catel–Manzke綜合征的癥狀。

研究人員表示：“我們的實驗表明，TGDS的產(chǎn)物對于在特定細胞類型中克服UXS1功能失活至關(guān)重要?！?/p>

雖然距離臨床診斷和治療應(yīng)用仍需更多研究，但這一成果不僅揭示了Catel–Manzke綜合征的潛在分子機制，也為其他與酶缺陷相關(guān)的疾病研究提供了新思路。正如論文作者所言：“確認TGDS的酶學功能，將有助于理解不同TGDS變異的臨床意義，推動分子診斷并為遺傳咨詢提供依據(jù)?！?/p>

參考文獻：Jean Jacobs et al, A missing enzyme-rescue metabolite as cause of a rare skeletal dysplasia,?Nature?(2025).?DOI: 10.1038/s41586-025-09397-x

編輯：王洪

排版：李麗