2025年7月，由博瑞醫(yī)藥聯(lián)合AI藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)予路乾行共同開發(fā)的候選藥物BGM1812，正式發(fā)表于國(guó)際藥物化學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。作為一款A(yù)MY3R與CTR的雙重激動(dòng)劑，BGM1812在動(dòng)物模型中不僅展現(xiàn)出顯著的體重控制效果，更在長(zhǎng)期給藥下保持了良好的瘦體重指標(biāo)，體現(xiàn)出”減脂不減肌”的藥效特征。^[1]

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在持續(xù)擴(kuò)張的減重藥物市場(chǎng)中，如何在有效減少體脂的同時(shí)，避免瘦體重流失，已成為新一代代謝干預(yù)藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵目標(biāo)。

面向真實(shí)的減重需求

隨著肥胖相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加重，全球范圍內(nèi)對(duì)安全、有效的體重控制藥物提出了更高要求。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，2022年，有25億年齡在18歲及以上的成人超重，其中包括超過8.9億成人患有肥胖癥。

近年來，GLP-1類藥物在減重領(lǐng)域的快速發(fā)展極大推動(dòng)了市場(chǎng)擴(kuò)容。國(guó)際投行巨頭摩根士丹利（Morgan Stanley）在其報(bào)告中指出，全球減重藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將于2035年達(dá)到1500億美元規(guī)模。

在GLP-1類藥物帶動(dòng)全球減重藥物市場(chǎng)快速增長(zhǎng)的同時(shí)，其廣泛使用中也逐漸暴露出一個(gè)不可忽視的風(fēng)險(xiǎn)：顯著的瘦體重下降。

因此，目前市場(chǎng)已逐步形成行業(yè)共識(shí)：真正具有長(zhǎng)期治療價(jià)值的減重藥物，不應(yīng)僅僅關(guān)注”體重下降”，而要實(shí)現(xiàn)脂肪減少與肌肉保留的動(dòng)態(tài)平衡。

如何在實(shí)現(xiàn)有效體重管理的同時(shí)，保留肌肉質(zhì)量、維持代謝穩(wěn)定性，成為當(dāng)前減重藥物設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。BGM1812，正是在這一問題導(dǎo)向下提出的解決方案。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示多維藥效優(yōu)勢(shì)

BGM1812是在AI輔助分子篩選與分子動(dòng)力學(xué)模擬指導(dǎo)下設(shè)計(jì)的一種新型雙靶點(diǎn)多肽分子。予路乾行研究團(tuán)隊(duì)首先以Petrelintide為基礎(chǔ)，采用分子動(dòng)力學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)其Ile(Me)24突變?yōu)镚ly(Me)24后可形成BGM1802，進(jìn)而顯著提升抗聚集傾向。模擬結(jié)果進(jìn)一步揭示，BGM1802在AMY3R與CTR的結(jié)合位點(diǎn)中，其L12、F15、L16三聯(lián)疏水殘基與受體內(nèi)疏水殘基可共同構(gòu)建”疏水籠”結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)受體配體復(fù)合物的穩(wěn)定性，并促進(jìn)受體激活。

基于這一疏水籠機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)借助分子動(dòng)力學(xué)模擬與AI自由能打分方法，對(duì)L12和F15殘基進(jìn)行了α?碳甲基化修飾，成功設(shè)計(jì)出新一代分子BGM1812和BGM1813，進(jìn)一步強(qiáng)化與受體的疏水相互作用。

這一設(shè)計(jì)策略也在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中得到了充分驗(yàn)證：

• 體外cAMP激活實(shí)驗(yàn)顯示，BGM1812在AMY3R的EC??由1.126 nM降至0.627 nM，在CTR的EC??由4.995 nM降至2.270 nM，激動(dòng)效價(jià)提升約50%。
• 藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，大鼠單次皮下注射（1 mg/kg）后，BGM1812在36小時(shí)內(nèi)展現(xiàn)出更高的初期血藥濃度，雖然整體AUC與半衰期（t?/?）與Petrelintide相當(dāng)，但在早期暴露量上具有明顯優(yōu)勢(shì)。
• 長(zhǎng)期給藥的DIO大鼠模型實(shí)驗(yàn)證明，在每3天注射一次、連續(xù)10次的給藥方案下，BGM1812（0.04 mg/kg）帶來了更顯著的體重下降效果，且在脂肪減少的同時(shí)，更好地保留了瘦體重，具備”減脂不減肌”的代謝調(diào)節(jié)潛力。

服務(wù)于多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的實(shí)際需求

在BGM1812項(xiàng)目中，予路乾行提供了從靶點(diǎn)建模、構(gòu)象預(yù)測(cè)、能量評(píng)價(jià)到結(jié)構(gòu)優(yōu)化的全過程建模支持。該平臺(tái)基于多尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬與AI算法融合的核心框架，能夠在項(xiàng)目早期識(shí)別結(jié)合機(jī)制關(guān)鍵殘基、提出優(yōu)化建議，并輔助完成成藥性評(píng)估與候選結(jié)構(gòu)篩選。

BGM1812的成功發(fā)表，是博瑞醫(yī)藥與予路乾行基于機(jī)制共識(shí)和臨床問題導(dǎo)向開展深度協(xié)同的又一成果。對(duì)于平臺(tái)方而言，這不僅是一次結(jié)構(gòu)優(yōu)化能力的驗(yàn)證，更是AI藥物設(shè)計(jì)在多靶點(diǎn)代謝干預(yù)方向上的落地案例。

[1] 參考文獻(xiàn)：Zong L, Zhang Z, Li X, Jia J, Jiang X, Wang Z, Liu W, Shen X, Feng X, Huang Y, Ding H, Song Y, Zheng Z, Yuan J, Li H. Discovery of BGM1812, a Novel Dual Amylin and Calcitonin Receptor Agonist for Obesity Treatment. J Med Chem. 2025 Jul 3. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01120.

關(guān)于予路乾行

蘇州予路乾行生物科技有限公司（Divamics Inc.）打造了獨(dú)特的多尺度分子動(dòng)力學(xué)模擬平臺(tái)與創(chuàng)新藥早研決策AI平臺(tái)，旨在更精準(zhǔn)理解藥物分子與靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)相互作用和作用機(jī)制，理性設(shè)計(jì)藥物，預(yù)測(cè)藥效和成藥性，突破傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)瓶頸，為小分子、多肽、大分子等多種類型的藥物研發(fā)提供Hits-to-PCC一體化研發(fā)平臺(tái)。公司獲評(píng)蘇州市工業(yè)園區(qū)科技領(lǐng)軍項(xiàng)目、蘇州市級(jí)姑蘇領(lǐng)軍人才項(xiàng)目、國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)，核心技術(shù)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Roald Hoffmann教授推薦。公司總部位于蘇州，在北京設(shè)有計(jì)算中心，在新加坡、日本設(shè)有BD合作中心，目前已與超50家國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)合作推進(jìn)70余條新藥研發(fā)管線。

關(guān)于博瑞醫(yī)藥和BGM1812

博瑞醫(yī)藥（股票代碼：688166.SH）是一家創(chuàng)新型制藥公司，聚焦代謝與呼吸疾病領(lǐng)域，以全球視野布局創(chuàng)新藥研發(fā)；公司產(chǎn)品覆蓋原創(chuàng)性新藥、復(fù)雜制劑和首仿、難仿、特色原料藥，持續(xù)打造高技術(shù)壁壘，致力于滿足全球患者未被滿足的臨床需求。BGM1812是AMY3R和CTR的雙激動(dòng)劑，其臨床前試驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)出優(yōu)異的受體激活、穩(wěn)定的體重減輕效果，支持其作為下一代淀粉樣蛋白類似物治療肥胖的潛力。