無處不在的微生物，因其微米級的身量徹底隱匿于肉眼可見范圍之外。然而，在漫長的生命演化歷史中，它們始終與人類息息相關(guān)，甚至默默影響著人類文明的走向。

隨著人們對共生微生物的認(rèn)知日益深入，不少研究成果正進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化快車道。除了感染性疾病外，微生物組調(diào)節(jié)療法已在癌癥免疫治療、糖尿病管理、自閉癥干預(yù)等領(lǐng)域顯現(xiàn)出一些積極信號。

在微觀世界的隱秘角落里，一個典型細(xì)菌的直徑僅約1微米，相當(dāng)于人類頭發(fā)絲粗細(xì)的百分之一。然而，這些看似微小的生命形式，卻擁有驚人的適應(yīng)能力和生存智慧——它們無處不在，就連人體也是它們繁衍生息的場所。

在人類文明的歷史長河中，包括細(xì)菌在內(nèi)的微生物群落，一直與我們進(jìn)行著無聲的對話，除了發(fā)酵與瘟疫，它們還在悄無聲息地影響著人類健康。

早在1700多年前，我國東晉名醫(yī)葛洪在《肘后備急方》中“以糞清治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉”的記載，就是人類利用人體腸道共生微生物治療疾病的樸素實踐。2023年，全球首款基于糞菌移植原理、用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的口服糞便微生物藥物VOWST（SER-109）獲批上市。

從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)驗性探索到現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)療的機(jī)制性突破，這一相隔千年的時空鏈接，展現(xiàn)了人類對生命奧秘認(rèn)知的螺旋式上升。

隱身小伙伴

從“看不見”到“被看見”

早在公元前36年，羅馬政治家馬庫斯·瓦羅就在其著作《論農(nóng)業(yè)》中提出了類似“細(xì)菌”的概念：環(huán)境中存在著肉眼看不見的微小活物，它們悄無聲息地通過口鼻進(jìn)入人體，引發(fā)嚴(yán)重疾病。這樣的觀點(diǎn)在當(dāng)時顯得驚世駭俗，因為絕大多數(shù)人相信疾病是由超自然力量或瘴氣等原因所致。

直到17世紀(jì)，人們才通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒炗^察，證實微生物的存在。1665年，英國科學(xué)家羅伯特·胡克首次使用顯微鏡發(fā)現(xiàn)了真核細(xì)胞結(jié)構(gòu)，隨后在《顯微圖志》中首次使用了“細(xì)胞”一詞。與胡克同時期的荷蘭人安東尼·列文虎克，則首次觀察到了水滴中的細(xì)菌和原生動物等微生物，徹底顛覆了人們對生命世界的傳統(tǒng)認(rèn)知。不僅如此，他還第一次在人體口腔碎屑中發(fā)現(xiàn)了大量共生微生物。

雖然早在數(shù)千年前人類就掌握了釀酒、釀醋的技藝，但古人對發(fā)酵原理并不了解。直到19世紀(jì)中葉，法國科學(xué)巨匠路易斯·巴斯德提出，發(fā)酵的本質(zhì)是微生物在進(jìn)行代謝活動。1857年，他發(fā)表經(jīng)典論文《關(guān)于乳酸發(fā)酵的記錄》，并通過一系列實驗證明不同微生物的代謝活動決定了發(fā)酵產(chǎn)物的性質(zhì)——酵母菌產(chǎn)生酒精，乳酸菌生成乳酸，而腐敗菌則分解有機(jī)物產(chǎn)生臭味物質(zhì)。

而美國古生物學(xué)家與解剖學(xué)家約瑟夫·萊迪在解剖動物腸道時，首次系統(tǒng)記錄了動物體內(nèi)的微生物群落，為人類以后提出“微生物組”這一概念埋下伏筆。

又過了半個世紀(jì)，1907年，俄國免疫學(xué)家與微生物學(xué)家伊拉·梅契尼科夫從保加利亞農(nóng)民的長壽現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)，酸奶中的乳酸菌能抑制腸道腐敗菌生長，由此提出“衰老源于自身中毒”的理論，開創(chuàng)了益生菌研究的先河。

1917年，德國醫(yī)學(xué)微生物學(xué)家阿爾弗雷德·尼塞爾在歐洲戰(zhàn)場上救治痢疾病人時，從一名士兵的健康糞便中分離出一株被命名為“Nissle 1917”的益生菌，在那個抗生素尚未問世的時代，它成為治療腸道感染的天然武器。

這些突破性發(fā)現(xiàn)本應(yīng)推動微生物組研究進(jìn)入快車道，卻被19世紀(jì)末至20世紀(jì)初橫行的流感、霍亂、結(jié)核病等傳染病耽誤——當(dāng)醫(yī)生和科學(xué)家忙著用抗生素對抗致病“壞細(xì)菌”時，誰會關(guān)注腸道里那些看不見的“好細(xì)菌”呢？

重塑認(rèn)知邊界

揭秘人體“第二基因組”

1953年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)推動了生命科學(xué)各領(lǐng)域的范式變革。DNA序列分析技術(shù)的興起，為微生物分類學(xué)提供了分子水平的精準(zhǔn)標(biāo)尺，開啟了基于遺傳信息的微生物系統(tǒng)發(fā)育研究新紀(jì)元。

上世紀(jì)60年代末，美國微生物學(xué)家卡爾·烏斯首次構(gòu)建了涵蓋細(xì)菌、古菌和真核生物的三域生命樹。他的工作不僅確立了古菌作為獨(dú)立生命域的地位，還發(fā)展起一系列方法為微生物學(xué)提供了標(biāo)準(zhǔn)化、可量化的分類工具，使科學(xué)家能夠準(zhǔn)確識別不同生態(tài)環(huán)境中的未知微生物。

又過了約20年，DNA測序技術(shù)的進(jìn)步推動了微生物研究從“物種鑒定”向“群落解析”的跨越。美國科學(xué)家諾曼·佩斯開創(chuàng)性地提出可直接提取環(huán)境樣本（如土壤、水體、人體腸道）中的總DNA（即宏基因組），并分析出微生物群落的結(jié)構(gòu)組成。這一方法首次揭示了自然界中大量“不可培養(yǎng)微生物”的存在。1985年，佩斯團(tuán)隊利用該技術(shù)分析美國黃石公園熱泉微生物群落，首次證實極端環(huán)境中微生物多樣性的豐富程度遠(yuǎn)超預(yù)期。

這些奠基性的研究突破直接催生了后續(xù)的人類微生物組計劃、地球微生物組計劃等國際大科學(xué)項目。從單一微生物的“身份識別”到整個微生物組的“結(jié)構(gòu)解碼”，兩位先驅(qū)的工作徹底重塑了人類對生命微觀世界的認(rèn)知邊界。

隨著基因組時代到來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)共生微生物的基因總量是人類基因組的上百倍，其功能與影響卻被長期忽視。為填補(bǔ)這一認(rèn)知空白，2007年美國國立衛(wèi)生研究院啟動了人類微生物組計劃，以揭示我們的“第二基因組”對人類生理與病理的深遠(yuǎn)影響。

該計劃整合了微生物學(xué)、宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、生物信息學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等不同領(lǐng)域的技術(shù)與理論，推動研究從“描述性”向“關(guān)聯(lián)性”跨越。它首次揭示健康人體微生物組的復(fù)雜性，進(jìn)一步顛覆了“微生物僅是病原體”的傳統(tǒng)觀念，并揭示出微生物組失衡與疾病進(jìn)展存在直接關(guān)聯(lián)，更為開發(fā)基于微生物組的精準(zhǔn)醫(yī)療策略奠定了科學(xué)基礎(chǔ)，如益生菌療法、糞便移植技術(shù)等。

例如，該計劃發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)孕婦陰道內(nèi)乳酸菌減少、感染相關(guān)性細(xì)菌增多，且這些微生物組成的變化與維生素D缺乏相關(guān)；炎癥性腸病患者腸道中兼性厭氧菌增加、專性厭氧菌減少，且這些變化與微生物代謝活動及宿主免疫反應(yīng)相關(guān)。

人菌共生

攜手維護(hù)免疫屏障

本世紀(jì)初，科學(xué)家在探索共生微生物對機(jī)體代謝影響的同時，也開始關(guān)注共生微生物與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用。

20世紀(jì)中葉，現(xiàn)代人體微生物組研究迎來了兩項關(guān)鍵技術(shù)突破——厭氧微生物培養(yǎng)技術(shù)和無菌動物模型技術(shù)，這為后續(xù)機(jī)理探索奠定了堅實基礎(chǔ)。美國生物學(xué)家杰弗里·戈登實驗室以此為基礎(chǔ)，率先將微生物組高通量測序、厭氧微生物培養(yǎng)及無菌動物模型三大技術(shù)深度整合，開創(chuàng)了微生物組研究新范式。

戈登實驗室的一系列研究揭示了腸道共生微生物與人體代謝的深層關(guān)聯(lián)。例如，在肥胖研究中，他們通過高通量測序發(fā)現(xiàn)肥胖人群腸道菌群存在特征性改變，當(dāng)將肥胖患者的糞便菌群移植給無菌小鼠后，小鼠的脂肪積累速度也會加快，由此證明腸道微生物可直接調(diào)控宿主的能量吸收。

針對兒童營養(yǎng)不良，戈登實驗室將一些營養(yǎng)不良兒童的糞便移植到無菌小鼠體內(nèi)，這些小鼠也隨之發(fā)生體重增加減緩，骨骼發(fā)育不良及多種代謝、免疫異常癥狀。這些突破性發(fā)現(xiàn)構(gòu)建了“菌群-代謝-疾病”的完整鏈條，為后續(xù)開發(fā)更有效的營養(yǎng)干預(yù)策略提供了理論支撐。

2009年，美國免疫學(xué)家丹·利特曼實驗室發(fā)現(xiàn)，一種名為分節(jié)絲狀菌的腸道革蘭氏陽性細(xì)菌能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生一群具有增強(qiáng)炎癥反應(yīng)功能的特殊輔助性T細(xì)胞，即Th17細(xì)胞。隨后，日本科學(xué)家本田賢也的實驗室也很快報道，腸道共生梭菌可誘導(dǎo)產(chǎn)生一群具有免疫抑制功能的特殊調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，即Treg細(xì)胞。

這兩個實驗室的開創(chuàng)性工作表明，不同種屬的共生微生物對機(jī)體腸道黏膜免疫系統(tǒng)具有正負(fù)兩方面的調(diào)控作用，從而維持腸道黏膜免疫應(yīng)答反應(yīng)的陰陽平衡。

那么，腸道內(nèi)的共生微生物究竟是如何調(diào)控我們的免疫系統(tǒng)的呢？早在20世紀(jì)70年代，美國微生物學(xué)家及免疫學(xué)家丹尼斯·卡斯帕在研究細(xì)菌感染的過程中意識到，共生微生物可能參與了感染進(jìn)程。在人類腸道中定殖的數(shù)百種共生微生物中，對青霉素有耐藥性的脆弱擬桿菌是從感染部位分離出的最常見的微生物。他的實驗室首次報道，這種共生菌表面的八種莢膜多糖可能賦予其獨(dú)特的免疫原性，從而影響機(jī)體健康。

經(jīng)過長達(dá)近30年的研究，卡斯帕實驗室于2008年最終證明，來自脆弱擬桿菌的莢膜多糖A是介導(dǎo)其免疫調(diào)節(jié)功能的主要分子。這一發(fā)現(xiàn)為理解共生微生物如何通過具體活性分子來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力提供了重要實驗證據(jù)，開啟了共生微生物與機(jī)體免疫力因果關(guān)系分子機(jī)理研究的新篇章。

新技術(shù)孕育變革

下一代益生菌已在路上

從顯微鏡的發(fā)明到基因測序技術(shù)的發(fā)展，從無菌動物的創(chuàng)建到厭氧微生物遺傳操作技術(shù)的成熟，人類微生物組研究的每一次突破都伴隨著技術(shù)革新，新型研究方法已在悄悄醞釀人體共生微生物組研究的下一輪變革。

2023年，我國牽頭啟動了全球“未培養(yǎng)微生物培養(yǎng)組”計劃。盡管目前我們對人體內(nèi)共生微生物群落有了較為全面的了解，但仍有大量微生物因生長條件極為特殊而難以在實驗室條件下進(jìn)行培養(yǎng)。該研究計劃旨在通過開發(fā)新的培養(yǎng)技術(shù)和方法，對那些尚未培養(yǎng)的微生物進(jìn)行分離、培養(yǎng)和功能鑒定。

這些未培養(yǎng)微生物可能蘊(yùn)藏著獨(dú)特的代謝功能和生物學(xué)特性，對人體健康和疾病的發(fā)生發(fā)展或許有著不可忽視的影響。通過未培養(yǎng)組計劃的實施，我們有望發(fā)現(xiàn)新的微生物種類和功能基因，進(jìn)一步豐富和完善人體共生微生物組圖譜，為深入探究微生物與人體之間的相互作用提供更全面、準(zhǔn)確的信息。

隨著基因編輯技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，如何實現(xiàn)針對不同門類共生微生物的基因編輯正成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)。未來，可通過對人體微生物組的深度改造與精準(zhǔn)操控，來增強(qiáng)人體健康。比如，我們可通過設(shè)計改造共生微生物的基因元件，使其產(chǎn)生更多對人體有益的代謝產(chǎn)物，幫助人體更好抵御疾病。

同時，針對益生菌開展基因編輯也大有可為。通過編輯益生菌基因，可提升其在人體內(nèi)的定殖能力及合成有益代謝產(chǎn)物的能力，讓它們更長久有效地發(fā)揮作用。此外，相關(guān)技術(shù)也將為開發(fā)新型微生物療法開辟新路徑，未來有望在治療免疫或代謝疾病等多種復(fù)雜病癥中取得關(guān)鍵突破。

在生命科學(xué)蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，人工智能技術(shù)憑借卓越的數(shù)據(jù)處理與分析能力，已然成為推動該領(lǐng)域前進(jìn)的關(guān)鍵力量。人體微生物組研究每天都會產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)，人工智能技術(shù)就像一個超級偵探，能從紛繁復(fù)雜的數(shù)據(jù)中找出微生物組與人體健康、疾病之間的潛在關(guān)聯(lián)和內(nèi)在規(guī)律。通過建立精準(zhǔn)的預(yù)測模型，人工智能可根據(jù)微生物組的結(jié)構(gòu)和代謝特征，提前預(yù)測疾病發(fā)生的風(fēng)險、發(fā)展的進(jìn)程，以及對治療的反應(yīng)，為制定個性化醫(yī)療方案提供有力依據(jù)。

不僅如此，人工智能算法還能挖掘未知的微生物基因功能元件，鑒定潛在微生物代謝途徑及其產(chǎn)物，為科研人員設(shè)計新型微生物療法和藥物提供思路，加速基礎(chǔ)研究成果從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

（作者為中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員）

來源：文匯報