隨著“超級(jí)細(xì)菌”（superbugs）威脅日益嚴(yán)峻，如何遏制抗生素耐藥性已成為全球公共健康的重點(diǎn)議題。近日，克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）的一項(xiàng)新研究為解決這一問題提供了新的思路。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)并運(yùn)用了名為“fitness seascape”的進(jìn)化模型，以更真實(shí)地模擬藥物在人體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，從而預(yù)測(cè)細(xì)菌是否會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性。

該研究發(fā)表在《Science Advances》期刊，由克利夫蘭診所的Jacob Scott博士領(lǐng)銜，第一作者為凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Case Western Reserve University School of Medicine）的MD/PhD學(xué)生Eshan King。

傳統(tǒng)的抗生素劑量推薦主要依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)方程，確保藥效達(dá)標(biāo)的同時(shí)避免過量用藥。然而，這些模型往往假設(shè)感染環(huán)境是靜態(tài)的。而實(shí)際上，感染發(fā)生在人體內(nèi)——一個(gè)不斷變化的環(huán)境。

“很多模型默認(rèn)感染環(huán)境不變，但實(shí)際上人體內(nèi)的藥物濃度是會(huì)波動(dòng)的，”King指出，“我們這篇文章在前人工作的基礎(chǔ)上，加入了體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)因素?！?/p>

“Fitness seascape”模型正是通過引入隨時(shí)間或空間變化的變量（如藥物濃度），使研究者能夠模擬更真實(shí)的治療場(chǎng)景。例如，在模擬實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)讓虛擬患者接受靜脈注射或口服抗生素治療，進(jìn)而觀察不同給藥時(shí)間點(diǎn)對(duì)耐藥性的影響。

Scott博士解釋：“以往的模型是把藥物濃度設(shè)為固定輸入，輸出是是否產(chǎn)生耐藥。但我們這個(gè)模型可以像調(diào)旋鈕一樣，在同一個(gè)患者身上模擬藥物濃度的時(shí)間變化，更貼近人體內(nèi)實(shí)際的處理過程?！?/p>

令人意外的是，模擬結(jié)果顯示，那些最終出現(xiàn)耐藥的患者，并沒有比成功清除感染的患者服用更少的藥物。真正導(dǎo)致差異的，是用藥的時(shí)機(jī)，尤其是治療初期是否按時(shí)服藥。

進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)：即使總劑量相同，如果患者在早期漏服抗生素，細(xì)菌更容易演化出耐藥性；相反，即使后期偶有漏服，只要初期用藥及時(shí)得當(dāng)，依然能夠避免耐藥的產(chǎn)生。

“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)會(huì)直接影響我對(duì)患者的用藥指導(dǎo)，”King表示，“我會(huì)特別強(qiáng)調(diào)，一開始的幾劑藥一定要按時(shí)吃。如果你吃了第一劑、漏了第二劑、再吃第三劑，這種不規(guī)律的開始可能就導(dǎo)致整個(gè)療程失敗，最后我們不得不換藥甚至面對(duì)耐藥問題?！?/p>

隨著抗生素耐藥問題日益嚴(yán)重，研究者呼吁在制定抗生素使用指南時(shí)，應(yīng)納入更加動(dòng)態(tài)的進(jìn)化模型，以更真實(shí)地評(píng)估耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，并幫助醫(yī)生制定更精準(zhǔn)的給藥策略。

參考文獻(xiàn)：Eshan S. King et al, Fitness seascapes are necessary for realistic modeling of the evolutionary response to drug therapy,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adv1268

編輯：王洪

排版：李麗